近期，國產(chǎn)阿爾茨海默?。ê?jiǎn)稱“AD”）創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊停產(chǎn)斷供、LVA手術(shù)治療AD被國家衛(wèi)生健康委叫停，AD患者群體的治療現(xiàn)狀再次被關(guān)注。AD目前尚無法治愈，只能通過醫(yī)學(xué)手段緩解疾病的發(fā)展，加上新藥研發(fā)難度非常大，治療手段匱乏，AD患者群體及其家庭面臨著不小的挑戰(zhàn)。對(duì)抗AD，是一場(chǎng)持久戰(zhàn)。
全球知名AD研究者和藥物臨床試驗(yàn)專家Jeffrey L.Cummings教授團(tuán)隊(duì)今年發(fā)布的《阿爾茨海默病藥物研發(fā)管線：2025》顯示，全球共有182項(xiàng)針對(duì)AD適應(yīng)癥的藥品臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，涉及138種藥物，同比2024年（127種藥物及164項(xiàng)臨床試驗(yàn)）已有增長(zhǎng)，除了創(chuàng)新療法外，也不乏老藥新用的開發(fā)。另據(jù)智慧芽新藥情報(bào)數(shù)據(jù)庫，中國針對(duì)AD適應(yīng)癥藥物研發(fā)的臨床試驗(yàn)數(shù)量?jī)H次于美國，排在第二位，“中國力量”不容忽視。
發(fā)病機(jī)制不明確，AD新藥開發(fā)有多難？
阿爾茨海默病（AD）作為一種典型的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前仍未有定論，新藥研發(fā)都是建立在假說的基礎(chǔ)上。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心主任醫(yī)師賈龍飛教授曾提及，目前關(guān)于AD的致病機(jī)理有多個(gè)假說，其中，以Aβ（β-淀粉樣蛋白）假說為主，很多藥企研發(fā)的AD藥物都是以Aβ假說為基礎(chǔ)。此外還有膽堿能假說、tau蛋白異常磷酸化假說、神經(jīng)炎癥假說、金屬離子紊亂假說、代謝假說等。
因AD病理機(jī)制尚不明確，注定了藥物研發(fā)和上市的坎坷。在醫(yī)藥界，阿爾茨海默?。ˋD）就像是一座難于攀登的高峰，AD創(chuàng)新藥研發(fā)，也被稱為藥物研發(fā)“死亡谷”。美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球累計(jì)在AD上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%。1993年-2003年僅獲批5款A(yù)D藥物（不包含美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑），分別為他克林（已退市）、多奈哌齊、利斯的明（又名：卡巴拉?。?、加蘭他敏、鹽酸美金剛。2019年至今，全球已獲批4款A(yù)D創(chuàng)新藥上市，分別為綠谷制藥的甘露特鈉（商品名：九期一）、渤健/衛(wèi)材的阿杜那單抗和侖卡奈單抗（中文商品名：樂意保）、禮來的多奈單抗（中文商品名：記能達(dá)），AD新藥研發(fā)速度已明顯快于此前。
但四款創(chuàng)新藥上市以來，在療效、副作用等方面的爭(zhēng)議從未停歇。今年5月以來，全國陸續(xù)傳出甘露特鈉斷供的消息。6月，因藥品注冊(cè)證到期，新證審批尚未通過，甘露特鈉停產(chǎn)斷供。阿杜那單抗由于臨床及生物標(biāo)志物結(jié)果未達(dá)成一致，因此存在不少爭(zhēng)議，渤健已經(jīng)于2024年1月停止其開發(fā)和商業(yè)化。侖卡奈單抗和禮來的多奈單抗全球上市之路也并不平坦。
盡管前路坎坷，但臨床未被滿足的巨大需求，推動(dòng)著AD藥物的研發(fā)?！栋柎暮Ｄ∷幬镅邪l(fā)管線：2025》數(shù)據(jù)顯示，全球正在進(jìn)行的182項(xiàng)針對(duì)AD適應(yīng)癥的藥品臨床試驗(yàn)中，針對(duì)Aβ、tau蛋白、炎癥通路等的靶向生物療法占藥物管線的74%。進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物中，65%為生物靶向療法，這其中又有60%為小分子藥物。小分子藥物以口服為主，可以彌補(bǔ)生物制劑需注射的不足，提高藥物可及性和患者的依從性。
主流跨國企業(yè)均有布局AD新藥研發(fā)，雖然結(jié)果慘烈，但“闖關(guān)者”不斷。如禮來，曾在AD候選藥Solanezumab上折戟，轉(zhuǎn)而押注多奈單抗及Remternetug的研發(fā)。多奈單抗已成功上市，抗Aβ單抗Remternetug也已經(jīng)推進(jìn)到臨床試驗(yàn)后期，其中在中國已啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并于2023年4月被中國國家藥監(jiān)局授予治療AD的突破性療法認(rèn)定。
中國藥企也做出了諸多努力。新京報(bào)記者查詢智慧芽新藥情況庫看到，腦腸軸、抗Aβ、神經(jīng)調(diào)控、干細(xì)胞、中醫(yī)藥療法等是中國企業(yè)主要探索的方向，通化金馬、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、東陽光藥、海正藥業(yè)、先聲藥業(yè)、卓凱生物等多家藥企在開展AD新藥研發(fā)。
在研的國產(chǎn)AD藥物中，通化金馬的1.1類新藥琥珀八氫氨吖啶片研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先，2017年率先進(jìn)入Ⅲ期臨床。該藥是中國藥企自主研發(fā)的雙重膽堿酯酶抑制劑，于2024年8月申報(bào)上市。據(jù)通化金馬5月28日公告，該藥的原料藥和制劑上市申請(qǐng)已獲國家藥監(jiān)局受理，后續(xù)商業(yè)化相關(guān)事宜正在籌劃。
康諾亞和恒瑞醫(yī)藥布局的抗Aβ單抗也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。康諾亞的CM383正處于Ib期臨床研究階段。
在小分子口服藥研發(fā)上，潤佳醫(yī)藥自主研發(fā)的RP902（靶向神經(jīng)毒性Aβ寡聚體）成為我國首個(gè)進(jìn)入臨床的小分子Aβ抑制劑，聚焦APOE4基因攜帶者這一高危人群，已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
老藥新用，傳統(tǒng)藥升級(jí)
AD新藥研發(fā)成本高、周期長(zhǎng)、失敗率高，在創(chuàng)新療法突破難度大的基礎(chǔ)上，老藥新用的開發(fā)可以快速填補(bǔ)市場(chǎng)空白?！栋柎暮Ｄ∷幬镅邪l(fā)管線：2025》數(shù)據(jù)顯示，在全球AD研發(fā)管線中的138種在研AD藥物中，有48種藥物屬于老藥新用，占比為33%。在進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物中，老藥占比為39%，包括已獲批其他適應(yīng)癥的藥物開發(fā)AD適應(yīng)癥，以及已獲批AD適應(yīng)癥的老藥開發(fā)新劑型。
在AD治療藥物中，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師李延峰表示，多奈哌齊、利斯的明這類膽堿酯酶抑制劑都會(huì)有腸道反應(yīng)，有些人接受不了，使用透皮給藥的方式會(huì)更舒服，且療效和口服制劑一樣。
在新劑型開發(fā)上，透皮貼劑的特點(diǎn)在于通過緩釋透皮給藥，同時(shí)可以降低膽堿酯酶抑制劑常見的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。多奈哌齊、利斯的明均有透皮貼劑產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)上市。新京報(bào)記者查詢國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)庫及公開資料，進(jìn)口利斯的明透皮貼劑此前已進(jìn)入中國市場(chǎng)，隨著2024年9月泰德制藥的首個(gè)國產(chǎn)利斯的明透皮貼劑（商品名：蘇樂達(dá)）在中國獲批上市，利斯的明透皮貼劑實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，意味著更穩(wěn)定的供應(yīng)和更親民的價(jià)格潛力。目前，利斯的明透皮貼劑是唯一獲準(zhǔn)用于所有階段阿爾茨海默病患者的經(jīng)皮治療產(chǎn)品。多奈哌齊透皮貼劑國內(nèi)尚未有產(chǎn)品獲批。據(jù)羚銳制藥公告，公司正在開發(fā)多奈哌齊透皮貼片，但未披露更多細(xì)節(jié)，公開資料顯示已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
在老藥新適應(yīng)癥開發(fā)上，一些治療糖尿病的藥物也在研究開發(fā)AD適應(yīng)癥。據(jù)此前多家媒體報(bào)道，諾和諾德2020年12月宣布，將啟動(dòng)一項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究項(xiàng)目，主要評(píng)估口服司美格魯肽相比安慰劑對(duì)于早期患者的療效與安全性。GLP-1受體激動(dòng)劑被認(rèn)為可能具有治療AD的潛力，多項(xiàng)臨床前研究顯示，包括司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1類似物具有改善記憶功能、減少磷酸化tau蛋白的聚集、減輕AD中最常見的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的效果。
“阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制還不明確，我更期待對(duì)病因有更多的探索，找到更符合這個(gè)疾病發(fā)病過程的真正機(jī)理，并跟隨機(jī)理去開發(fā)好的藥物?！崩钛臃灞硎?，對(duì)于醫(yī)生而言，藥物治療是主要“武器”，臨床上目前以藥物聯(lián)合治療為主，加上認(rèn)知訓(xùn)練等。對(duì)于患者家庭而言，家庭照護(hù)也很重要，醫(yī)學(xué)治療與家庭照護(hù)需結(jié)合。
新京報(bào)記者 王卡拉
校對(duì) 趙琳
